一种EPR效应增强型联合用药体系的制备方法及应用技术

本详细讲解关涉一种EPR效应的配制品方式和器械。,可以有法律效力地处置抗肿块药物的配制品成绩。,技术策划是运用海藻类酸钠作为药物修整外形剂。,Fe

[技术实现踩]
一种EPR效应巩固型联系用药体系的配制品方式及器械
专利证证洒上了药物准备工作王国。,特殊地,巩固的EPR效应COM的配制品和器械。。
技术引见
与常态机构喻为,肿块细胞的急速的属,肿块机构的船和保送淋巴的是不未经触动的的。,Nanomedicine照顾解决从船中走漏到肿块机构中。,很难从保送淋巴的统计表。,事业肿块具有巩固的浸透和逗留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR效应。EPR效应崇高的十亿分之一公尺药物送的基石。,无论如何,EPR效应较弱。,与常态器官喻为,十亿分之一公尺药物仅吹捧20-30%的保送量。据传闻,经过情绪反动顺风的决定因素可以好转的EPR效应。:(1)搜集肿块血液活动(2)搜集肿块管束体系和基质(3)处以死刑癌细胞以使沮丧其屏蔽功用。眼前,肿块船已被证明是弊病有利于的潜在靶点。,康普瑞汀(CA4)是最经用的一种小分子船阻滞剂,目标禁止肿块船构造非常。,对常态船情绪反动极精彩地。,一身毒性较小且吃力地发作宽容,无论如何,Ca4的水溶性差。,很难说持其无效的划拨的款项。,体内移动快速快等。,其临床器械受到限度局限。。到这程度,十亿分之一公尺基面的开展为C的改良装修了新的谋略。。海藻类酸钠(海藻类酸钠),ALG是一种自然毒药聚由电解产生的多醣。,由β-D-甘露糖醛酸(M)及其C-4差向异构体α-L-古洛糖醛酸(G)2种构造单元,(1~4)糖苷键。,它具有生物相容性,照顾胶化化。,它到处器械于生物医学理科和工程王国。。哺乳动物的海藻类酸钠潦倒酶的缺少,到这程度,海藻类酸钠基生物基面在体内具有更长的赞成时期。,它可以装修更无效的竖直放置或拥护者。。海藻类酸钠接枝Ca4,可以配制品AlG-Ca4十亿分之一公尺颗粒。处置CA4成绩,ALG是一种直链毒药多聚物。,它的组织富含羧基。,G单元上的Na+可以与Fe3+等主体金属带正电荷的原子(除镁外)发作水合氢交换反动,金属配位功能下水胶化的形成物。到这程度,以铁(III)为交联剂,十亿分之一公尺基面(CA4-FEALG)的配制品,EPR效应对肿块部位的积攒,增靶,具有巩固抗肿块功能的功能。,但无相干著作。。一次性的运用抗船造成药物往往不克不及完成计议的结果。,这极大地情绪反动了它的现实器械。。自噬是对细胞的赔偿金。、变性或苍老的蛋白质和细胞器被表达到溶酶体。,细胞自噬以细胞自噬为特点。肿块形成物后,在低氧、在缺少平淡而无味的文章的局面下。,自噬为癌细胞装修更多平淡而无味的文章。,助长肿块开展的功能。船攻破剂使停止谈话肿块船的血氧供给,警惕癌细胞。,使沮丧有利于结果。波动效应、毒副功能小的羟氯喹(HCQ)作为古典的的自噬禁止剂在抗肿块深思中不时被促进替换,还发展了相当新的抗肿块机制。。到这程度,抗船造成药物与自噬禁止剂的兼有。,联合作业抗肿块功能。乏氧,低pH,高水平GSH和H2O2是肿块微周围的事物的四分染色体明显特点。。Ca~(2 )/FaAlG/HCQ十亿分之一公尺基面进入肿块部位的深思,肿块船中CA4的投递巩固EPR效应,十亿分之一公尺基面用于肿块的无效积攒。在肿块微周围的事物高GSH和低pH的在某种条件下,GSH和休息小分子复原推论的逐步使扩散到CE。,水胶化外界的Fe3 率先被复原为Fe2。,Fe2 交联Alg的性能急剧谢绝。,水胶化打中固液相变,嵌入式基面HCQ的急速的投递。。以及,在酸性在某种条件下,复原Fe2 与Alg的急速的解离,事业水胶化标出尺寸减小,小标出尺寸的十亿分之一公尺粒(>50nm)肿块机构使扩散性强,有助于深部肿块在药物保送体系打中浸透。。并且,Fe2 在酸性在某种条件下能催化H2O2的造成。,用芬顿反动高效配制品有利于性OH。,肿块褊狭的无效有利于。
技术实现思绪
本着前述的局面,处置现存的技术的缺陷,本专利证证的行动执意装修一种EPR效应巩固型联系用药体系的配制品方式及器械,可以有法律效力地处置抗肿块药物的配制品成绩。。该专利证证的技术处置策划是,一种EPR效应巩固型联系用药体系的配制品方式及器械,采取具有良好生物相容性和照顾胶化化的海藻类酸钠(ALG)。,Fe3 是一种交联剂和选通改变。,以羟氯喹(HCQ)和康普瑞汀(CA4)为形成图案药物,同时康普瑞汀(CA4)作为船靶分子,一种无效的肿块积聚靶点的结构、定点长效投递、变粒度、十亿分之一公尺胶化(CA4-FEALG/HCQ)联合作业抗肿块功能的深思;详细的配制品方式是:(1)船目标十亿分之一公尺颗粒(ALG-CA4)的分解:将50~200 mg海藻类酸钠分支机构到4~8Ma甲酰胺中。,在50~60℃、在450~500 rPM的在某种条件下,磁力搅拌使其膨大。,再次室温、450~500rpm下磁力搅拌10~15h,处置策划A;将45~55mg康普瑞汀(CA4)、22~4Mg4-二甲氨基的氮苯(DMAP),28~56µl2,4,6—三氯苯甲酰氯、25~50 L三乙胺,3~5ML甲酰胺的分解,室温磁搅拌25~35min即使混合,得喝酒B;将喝酒B分支机构喝酒A中。,室温磁搅拌20~30h,使康普瑞汀(CA4)经过Yamaguchi反动接枝到海藻类酸钠上,到达产额;在产额中分支机构20~30千分之一升乙醚。,在4℃下2~4h的降水,10000~14000 0R离心4℃25-35min,搜集降水,将沉淀物分解成甲酰胺。,透析袋转变到MWCO=3500,超纯水20~30h透析,冻干船目标十亿分之一公尺颗粒(ALG-CA4),十足操作过程在避光在某种条件下停止;(2)十亿分之一公尺基面的分解(CA4-FEALG):三三氯化铁的浓度?6H2O)喝酒配制品、船目标十亿分之一公尺颗粒(AlG-Ca4)喝酒的浓度,采取超音速的波10min即使疏散喝酒。,得三氯化铁(FeCl3·6H2O)喝酒和船目标性十亿分之一公尺颗粒(Alg-CA4)喝酒;超音速的在某种条件下,交联剂FCL3?将6H2O喝酒分支机构到大老鼠体内的喝酒中。,室温超音速的,10000~14000 0R离心4℃25-35min,弃浮在表面的去除慢慢散去铁水合氢,搜集降水,采取冻干法配制品十亿分之一公尺胶化(CA4—FEALG)。,十足操作过程在避光在某种条件下停止;(3)EPR效应巩固结成体系的配制品:将2mg氧氢基氯喹蓝矾盐分解于超纯水中,话说回来分解于水中。,Hydroxychloroquine(HCQ)喝酒,将十亿分之一公尺胶化(Ca4 Fe Alg)添加到HCQ喝酒中。,室温磁搅拌70~80h,10000~14000 0R离心4℃25-35min,弃浮在表面的去除慢慢散去HCQ,搜集降水产生,CA4-FEALG/HCQ联合作业有利于给药体系,EPR效应巩固结成体系。,4℃赞成。巩固型EPR效应结成体系在准备工作打中器械。EPR效应巩固的药物结成体系的上浆为80~120 nm。。EPR效应巩固结成体系被用作抗肿块阿让、冻干燥粉注射或片剂。EPR效应巩固了该专利证TEC中象征的药物结成体系,肿块船目标给药体系、肿块微周围的事物的回报或回复性投递、肿块深穿透、使开始作用内源性H2O2和OH转变、联系有利于具有联合作业有利于功能。,为增长肿块有利于的效力装修新思绪。。EPR效应巩固结成体系的标出尺寸是即使的。、良好疏散性;在该专利证证中,将ALG售出到CA4上分解船TA。;藻酸钙在肿块部位投递小分子药物CA4,经过急速的专一性地攻破肿块船网形成物,使停止谈话肿块船的血供,这份提供纸张源自技术广泛分布。

[技术警惕]
1。EPR效应巩固结成体系的配制品方式,其特点取决于,一种生物相容性好、照顾胶化化的药用配饰,Fe3 是一种交联剂和选通改变。,以羟氯喹和康普瑞汀为形成图案药物,同时康普瑞汀作为船靶分子,肿块靶点的高效堆叠、定点长效投递、变粒度、十亿分之一公尺胶化作为抗肿块送体系的联合作业处置;以下踩包孕在内。:(1)船目标十亿分之一公尺颗粒的分解:避光在某种条件下,将50~200 mg海藻类酸钠添加到4~8ML甲酰胺中,在50~60℃、450~500rpm在某种条件下磁力搅拌‑使其溶胀,再次室温、450~500rpm下磁力搅拌10~15h,处置策划A;将45~55mg康普瑞汀、22~44 mg 4,2,甲氨基的氮苯,28~56µl 2,4,6,三,氯苯甲酰氯、25~50 L三乙胺,3~5ML甲酰胺的分解,室温磁搅拌25~35min即使混合,得喝酒B;将喝酒B分支机构喝酒A中。,室温磁搅拌20小时,使康普瑞汀经过Yamaguchi反动接枝到海藻类酸钠上,到达产额;在产额中分支机构20, 30千分之一升乙醚。,在4℃下2~4h的降水,10000~14000 0R离心4℃25 35min,搜集降水,将沉淀物分解到2.5米甲酰胺,透析袋转变到MWCO=3500,超纯水20 H 30的透析,冻干船目标十亿分之一公尺颗粒;(2)十亿分之一公尺基面的分解:避光在某种条件下,用DUB独自配制品三氯化铁喝酒浓度、船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒的浓度,采取超音速的波10min即使疏散喝酒。,三三氯化铁喝酒和船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒;超音速的在某种条件下,向‑ 船目标性十亿分之一公尺颗粒喝酒中以1ml/min的快速逐滴分支机构交联剂三氯化铁喝酒,室温超音速的,10000~14000 0R离心4℃25 35min,弃浮在表面的去除慢慢散去铁水合氢,搜集降水,采取冻干法配制品十亿分之一公尺胶化。;(3)EPR效应巩固结成体系的配制品:2mg羟氯喹蓝矾盐溶于超纯水和使坚固或稳固V,氧氢基氯喹喝酒,将十亿分之一公尺胶化分支机构氧氢基氯喹喝酒中。,室温下弃权磁力搅拌70小时,10000~14000 0R离心4℃25 35min,售出浮在表面的以售出慢慢散去氧氢基氯喹。,搜集降水产生,巩固EPR效应联系用药体系,4℃赞成。

[技术特点摘要]
1。EPR效应巩固结成体系的配制品方式,其特点取决于,一种生物相容性好、照顾胶化化的药用配饰,Fe3 是一种交联剂和选通改变。,以羟氯喹和康普瑞汀为形成图案药物,同时康普瑞汀作为船靶分子,肿块靶点的高效堆叠、定点长效投递、变粒度、十亿分之一公尺胶化作为抗肿块送体系的联合作业处置;以下踩包孕在内。:(1)船目标十亿分之一公尺颗粒的分解:避光在某种条件下,将50~200 mg海藻类酸钠添加到4~8ML甲酰胺中,在50~60℃、在450~500 rPM的在某种条件下,磁力搅拌使其膨大。,再次室温、450~500rpm下磁力搅拌10~15h,处置策划A;将45~55mg康普瑞汀、22~4Mg4-二甲氨基的氮苯,28~56µl2,4,6—三氯苯甲酰氯、25~50 L三乙胺,3~5ML甲酰胺的分解,室温磁搅拌25~35min即使混合,得喝酒B;将喝酒B分支机构喝酒A中。,室温磁搅拌20~30h,使康普瑞汀经过Yamaguchi反动接枝到海藻类酸钠上,到达产额;在产额中分支机构20~30千分之一升乙醚。,在4℃下2~4h的降水,10000~14000 0R离心4℃25-35min,搜集降水,将沉淀物分解成甲酰胺。,透析袋转变到MWCO=3500,超纯水20~30h透析,冻干船目标十亿分之一公尺颗粒;(2)十亿分之一公尺基面的分解:避光在某种条件下,用DUB独自配制品三氯化铁喝酒浓度、船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒的浓度,采取超音速的波10min即使疏散喝酒。,三三氯化铁喝酒和船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒;超音速的在某种条件下,向-船目标性十亿分之一公尺颗粒喝酒中以1ml/min的快速逐滴分支机构交联剂三氯化铁喝酒,室温超音速的,10000~14000 0R离心4℃25-35min,弃浮在表面的去除慢慢散去铁水合氢,搜集降水,采取冻干法配制品十亿分之一公尺胶化。;(3)EPR效应巩固结成体系的配制品:2mg羟氯喹蓝矾盐溶于超纯水和使坚固或稳固V,氧氢基氯喹喝酒,将十亿分之一公尺胶化分支机构氧氢基氯喹喝酒中。,室温磁搅拌70~80h,10000~14000 0R离心4℃25-35min,售出浮在表面的以售出慢慢散去氧氢基氯喹。,搜集降水产生,巩固EPR效应联系用药体系,4℃赞成。2。EPR效应巩固结成体系的配制品方式,其特点取决于,包孕以下踩:(1)船目标十亿分之一公尺颗粒的分解:避光在某种条件下,海藻类酸钠分支机构4mL甲酰胺打中深思,在50℃、在450rPM的在某种条件下,磁力搅拌使其膨大。,再次室温、450rPM下的磁搅拌15h,处置策划A;将45mg康普瑞汀、22Mg4-二甲氨基的氮苯,28µl2,4,6—三氯苯甲酰氯、25 L三乙胺,3mL甲酰胺分解,室温磁搅拌25min即使混合,得喝酒B;将喝酒B分支机构喝酒A中。,室温磁搅拌20h,使康普瑞汀经过Yamaguchi反动接枝到海藻类酸钠上,到达产额;在产额中分支机构20ml乙醚。,4℃2h降水,100000 R离心4℃35min,搜集降水,将沉淀重溶到m甲酰胺,透析袋转变到MWCO=3500,超纯水20h透析,冻干船目标十亿分之一公尺颗粒;(2)十亿分之一公尺基面的分解:避光在某种条件下,用DUB独自配制品三氯化铁喝酒浓度、船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒的浓度,采取超音速的波10min即使疏散喝酒。,三三氯化铁喝酒和船目标十亿分之一公尺颗粒喝酒;超音速的在某种条件下,向ml船目标性十亿分之一公尺颗粒喝酒中以1ml/min的快速逐滴分支机构交联剂三氯化铁喝酒,室温超音速的,100000 R离心4℃35min,弃浮在表面的去除慢慢散去铁水合氢,搜集降水,采取冻干法配制品十亿分之一公尺胶化。;(3)EPR效应巩固结成体系的配制品:将2mg氧氢基氯喹蓝矾盐分解于超纯水中,话说回来分解于水中。,氧氢基氯喹喝酒,将十亿分之一公尺胶化分支机构氧氢基氯喹喝酒中。,室温磁搅拌70h,100000 R离心4℃35min,售出浮在表面的以售出慢慢散去氧氢基氯喹。,搜集降水产生,巩固EPR效应联系用药体系。三。EPR效应巩固结成体系的配制品方式,其特点取决于,包孕以下踩:(1)船目标十亿分之一公尺颗粒的分解:避光在某种条件下,海藻类酸钠分支机构4mL甲酰胺打中深思,在55℃、在480rPM的在某种条件下,搅拌2h使其膨大。,再次室温、480rPM下的12h磁力搅拌,处置策划A;将50mg康普瑞汀、4Mg4-二甲氨基的氮苯,56µl2,4,6—三氯苯甲酰氯、50 L三乙胺,4M甲酰胺分解,室温磁搅拌30min即使混合,得喝酒B;将喝酒B分支机构喝酒A中。,室温24h磁搅拌,使康普瑞汀经过Yamaguchi反动接枝到海藻类酸钠上,到达产额;在产额中分支机构25ml乙醚。,在4摄氏温度沉淀物3,12000 R离心4℃30min,搜集降水,将沉淀重溶到2m甲酰胺,透析袋转变到MWCO=3500,超纯水24h透析,冻干船目标十亿分之一公尺颗粒;(2)十亿分之一公尺混凝。

[专利证证属性]
技术研究与开发行政工作的:张宏岭,张惠昌胡安,任延平,张震钟,侯琳,
提案人(专利证持有人):郑州大学,
典型:详细讲解
国务的与省:河南,41

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